地球是人类赖以生存的家园，在供给的同时也在被不断的掠夺着，当地球的忍耐达到极限，人类的下场会是如何呢？
　　近日来，在美国的几大城市里发生了多起离奇的死亡事件，事件现场血腥而诡异。这些人是怎么死的？自杀还是他杀？又因何原因？一切都处在迷雾之中。艾略特（马克·沃尔伯格 Mark Wahlberg 饰）是一名研究自然科学的中学老师，这一连串的事件引起了他的注意，他觉得一切并非巧合。更大规模的人类死亡事件发生了，死亡就像一种病毒一样的在市民之间传染，一时间，城市里人口几乎绝迹。艾略特带着妻子艾尔玛（佐伊·丹斯切尔 Zooey Deschanel 饰）和一群朋友驾着车开始了逃亡之路，他们要躲避的究竟是什么？这连他们自己都不知道。

　　年轻女孩茱莉娅（玛蒂尔达·鲁茨 Matilda Lutz 饰）和男友霍尔特（阿历克斯·罗 Alex Roe 饰）分隔两地，相互思念。某晚在一个奇怪的梦后，茱莉娅发现霍尔特不见了踪影，视频通话中则有一个疯狂的女子咆哮质问，四下寻找霍尔特的下落。充满担忧的茱莉娅启程前往霍尔特所在的学校，并因缘际会见到了视频中的那个女孩斯盖伊，谁知更因此目睹了斯盖伊离奇的死亡。在此之后，霍尔特出现，他说自己接收了加布里埃尔教授（约翰尼·盖尔克奇 Johnny Galecki 饰）的一个实验，表面上该实验是为了证明人死后灵魂的存在，实则他们是观看那盘受诅咒的录像带，观看者在死亡前将录像转给下一个“替身”，然而死亡者接连出现。
　　就在此时，茱莉娅也观看了这盘恐怖的录像带……

　　二十世纪70年代，旧金山出现了一个自称“十二宫”的杀人狂，杀人后，向媒体寄一封信，留下密码、线索，向警方挑衅，多次的阴差阳错使案件陷入僵局，警方渐渐束手无策。连环杀人案件也引起了《旧金山纪事报》的记者罗伯特（杰克•格兰恩哈尔 饰）和保罗（小罗伯特•唐尼 饰）的注意，他们在警察大卫（马克•普法洛 饰）的帮助下，开始调查这一系列的连环凶杀案件，在和“十二宫”杀手斗志斗勇的同时，他们个人的生活也面临了极大的挑战。

　　美国新墨西哥州的炎热荒地里，经常发生神秘失踪事件，又因其与世隔绝，里面的凄惨故事很难为外界所知。在卡特家族误入变异食人魔领地惨遭杀戮之后一年，一行八人的国防护卫队士兵又被排到这片戈壁滩执行训练任务。在其余六人被派到山里时，剩下被罚站的法国裔士兵拿破仑（麦克·麦克米兰 Michael McMillian 饰）与金发女兵安博尔（杰西卡·斯托普 Jessica Stroup 饰）在基地留守。异状很快发生，厕所里面伸出一只可怕的手，一位全身被粪便入侵的科学家爬了出来，留下一句“小心他们”就死去了，安博尔坚持上山寻找其他人发出警告，怎料变异食人魔们早就在错综复杂的山道布下天罗地网，等待倒霉的猎物们前来送死……

　　大侦探福尔摩斯（小罗伯特·唐尼 Robert Downer Jr. 饰）即使在置人于死地之时也异常的逻辑清晰，然而办案时有条不紊的他在私底下的生活中简直就是个“怪胎”，至少在他的助手华生医生（裘德·洛 Jude Law饰）眼中他是这样一个人。他们亲手绳之以法的“黑暗巫师”布莱克大人（马克·斯特朗 Mark Strong 饰）在临死前说死亡即是开始，随后艾琳·艾德勒（瑞秋·麦克亚当斯 Rachel McAdams 饰）出现在他的身边要他帮忙找个失踪的人，而她身边有个影子般可怕人物。坊间传说黑暗巫师已经复活，他的墓地遭到破坏，而躺在棺材里的人另有其人。又到了大侦探福尔摩斯出马的时候了，然而调查过程从一开始就险象环生，助手华生医生在调查中更是险些丧命，福尔摩斯也陷入连串的迷团之中。
　　本片根据著名同名漫画改编，作者莱昂纳尔·威格拉姆（Lionel Wigram）。2010年第82届奥斯卡最佳艺术指导、最佳配乐2项提名、第67届金球奖音乐/喜剧类最佳男主角Robert Downey Jr.

　　冷艳飒爽的艾娃（杰西卡·查斯坦 Jessica Chastain 饰）出身名校，曾效力军队，她学业优秀，并且服役期间表现出众，可是情绪方面的不稳定又使她的人生之路充满波折。在过去的许多年里，艾娃受雇于一个神秘的杀手组织，她手法干练，冷峻无情，许多知名政经人士都成了她的枪下鬼。然而艾娃却又一再违反规定，询问刺杀目标被杀的原因，甚至因此导致行动出现意外。她的行为让管理层负责人西蒙（科林·法瑞尔 Colin Farrell 饰）大为光火，所幸一直以来如父如师的联络人杜克（约翰·马尔科维奇 John Malkovich 饰）护她周全。
　　直到某天，西蒙终于无法忍受艾娃的随性，他决定绕过杜克，清除掉这个不稳定的因素……

职业杀手诺克斯，某日得知自己罹患比阿兹海默症更为严重的罕见疾病“库贾氏病”，他的记忆将在几周内全数消失。这让他决定跟搭档汤米执行杀手生涯的最后一次任务，没想到汤米却在途中意外身亡。诺克斯试图清理犯罪现场，并在警察抵达前先行离开。不料返家之后，等待他的却是关系疏远、久未联系的儿子迈尔斯。迈尔斯浑身是血地向诺克斯解释自己在与伤害女儿的凶手对峙时，失手杀了对方，希望父亲能够帮他掩盖罪行…。面对逐步逼近的警察、焦急求助的儿子，以及正在迅速恶化的病情，诺克斯在三方包夹之下，决定寻求好友哈维尔的协助，以帮助他执行逃脱计划。同时，他还找上前妻为自己的离开做准备…。究竟诺克斯能否在记忆消失之前，顺利突破重围呢？

　　故事紧接《人类清除计划3》。从贩毒集团手中脱逃的阿德拉与丈夫胡安自墨西哥来到美国得克萨斯州生活，后者在塔克家族的牧场工作。胡安深受塔克一家的族长，凯莱布的赏识，但这也让凯莱布之子迪伦心生妒忌。但在一年一度的“人类清除计划”过后的早上，一支地下组织意图将杀戮继续进行下去，让全美陷入狂乱之中。包括迪伦妻子和妹妹在内的塔克一家也遭受波及，迫使众人联合起来对付暴徒，并设法逃入开放边境仅有六小时的墨西哥。

影片故事背景一如上集，主要人物布迪警长亦由上集的罗伊·谢德扮演，但是今次出现肆虐艾密迪海滩的大白鲨，却是一条满含恨意，一心前来报“杀夫之仇”的母鲨。