杨素云（胡静 饰）出生在贫穷的家庭之中，一次偶然中，她邂逅了唐家二少爷唐书涵（翟天临 饰），一来二去之间，两人产生了感情。然而，这段门不当户不对的感情遭到了唐书涵的母亲陈曼青的强烈反对，与此同时，杨素云的腹中也怀上了唐书涵的孩子。杨素云选择默默的将孩子生下来，独自抚养。
　　最终，唐书涵摆脱了母亲的禁锢，义无反顾的离开了家，和杨素云组成家庭。唐书涵是一名郁郁不得志的画家，颗粒无收，为了支持丈夫的理想，杨素云抛头露面在外面苦钱。因为唐书涵长得和谢佳音曾经的恋人实在是太像了，使得谢佳音对唐书涵产生了疯狂的迷恋。

　　琳达（袁咏仪 饰）收养了名为娜娜的中国女孩，多年来，琳达待娜娜视如己出，母女之间感情异常深厚。可是天不遂人愿，娜娜患上了急性淋巴细胞性白血病，急需骨髓移植来保住性命，得知此情况，琳达放弃了美国的一切，带着娜娜来到中国，来这里寻找娜娜的亲生父母。
　　在出租车司机刘平凡（丁海峰 饰）的帮助下，琳达终于找到娜娜的生母雪梅（胡杏儿 饰），此时的雪梅早已经成为了家喻户晓的大明星，娜娜的出现势必将会对她的星途有着不可逆转的影响。遗憾的是，雪梅和娜娜配型失败了，众人将最后的希望寄托到了娜娜的父亲吴江（濮存昕 饰）的身上。雪梅和吴江希望将娜娜留在他们身边，弥补她亲情的缺失。

　　陈远（王雷 饰）和苏小唐（曹曦文 饰）准备结婚了，他们一无住房，二无存款，有的只是对未来的希望和两颗相爱的心。他们不顾双方父母的反对，在从家乡回燕城的火车上举了婚礼，没有婚纱、戒指、宾客，但却无比幸福。俩人为了拥有一个幸福的家而奋斗，却渐渐被外界的物质欲望所扭曲，疯狂地想买房、赚钱。奋斗、买房、创业、失败，又卖房、怀孕、生孩子、养育孩子、面对双方父母，重重的问题，让陈远和苏小唐疲惫不堪。
　　最终，俩人的婚姻走到了尽头。苏小唐和父母回到家乡，那里有一个愿意重新跟她组织家庭的同学柴万金。陈远的身边，也有一个一直痴恋他的姑娘肖白杨。然而陈远和苏小唐却发现，他们一直都深爱着对方，只因追求太多的东西，忽视了心里的真爱。陈远和苏小唐复婚了，他们也真正成长了，不再追求物质的幸福，建造的是心里的幸福感。

　　李春天（宋丹丹 饰）直到38岁依然未婚，父母朋友都担心她一直“剩”下去，让她参加过不少相亲活动，春天也考虑过身边的同事，却依旧单身。一次意外的汽车追尾，让李春天和梁冰（许亚军 饰）相遇，二人不打不相识，成了一对见面就斗个不停的冤家。由于工作的机会，梁冰和李春天的接触越来越多，从互相较劲的冤家变成了朋友。李春天的姐姐李思扬（李凤绪 饰）也在此时结束了自己国外那场失败的婚姻，回国生活，而当年苦苦追求思扬的张一男（李崇霄 饰）却即将与李春天的好姐们刘青青（李佳璇 饰）结婚。从小就受宠的思扬也注意到了条件甚好的梁冰，有意让李春天介绍，却遭到梁冰婉拒。梁冰是对李春天有所动心吗？梁冰内心藏着太多不为人知的秘密，让这段爱情愈发波折……

　　龙城郑家是个再常见不过的大家庭，老一辈关系紧密，年轻一代堂姐弟三人也胜似亲生。堂姐郑东霓（马伊琍 饰）的父母大伯大妈常年感情不和，打骂不断。破碎的成长环境养成她叛逆张扬的性格。她渴望摆脱原生家庭的影响，为此远嫁国外。郑西决（白宇 饰）性格温和，包容大度。他自幼父母双亡，被三叔三婶养大，因此一心留在龙城的大家庭报恩。小妹郑南音（李婷婷 饰）是三叔三婶的孩子，相比东霓和西决，她拥有完美的家庭，哥哥姐姐的保护，天真浪漫。西决帮助遭遇不公的小叔改变生活，自己却蒙受刻骨铭心的失恋，好在东霓的闺蜜江薏适时出现，二人逐渐建立情感。郑东霓与博士丈夫方靖晖的婚姻演变成鸡毛鸭血，一场离婚夺子大战从国外打到龙城。郑南音为反抗母亲管束刚上大学就领了结婚证，没想到校园夫妻百事哀，时时要回大家庭养伤。
　　三姐弟因不同的选择有着不同的命运，但始终相互影响又相互温暖。每陷困境，大家庭总是能给予三姐弟最深的支持。而逐渐成长的他们也在用各自的方式反哺着郑家。最终，东霓从一个叛逆少女成长为肩负家庭重任的母亲，而一直为他人着想的西决，拥有了自己的生活。南音也找到了自我，成为了能独当一面的大人。

　　守寡18年的杜如玉一心想将四个女儿嫁进“好”人家，为此，她咬紧牙关，顶着巨大的经济压力在京城买了一套宅子，好让女儿们都能有一桩“门（非）当（富）户（即）对（贵）”的姻缘。 结果，金龟婿一个没来，莫名其妙的年轻人却接二连三地闯入她们的生活：懦弱的“武二代”路不平、 愚蠢却嚣张的王府世子、不会察言观色但天性善良的四皇子和浑身正能量却一直在做坏事的李腾云， 这些人杜如玉没有一个看得上的，但他们却与自己的女儿们越走越近了……

　　在城里开公司的赖亚洲，因不善经营，加上霉运连连，导致负债累累。而想当好村支书的马晓棠得罪全村人，也是焦头烂额，洋相百出。误打误撞的马晓棠误把赖亚洲当成大能人从城里请回村，推上村长位置，期待他解救自己和全村的困境。赖亚洲这个新村官意外为全村找到科学发展的新路。但是恪守政策、不懂变通的村支书马晓棠却对赖亚洲的“盘外招”又爱又恨。赖亚洲和马晓棠，两个既“相克”又“互补”的欢喜冤家，在纠缠不清的麻烦和风波中前进，同时收获到始料未及的爱情。

　　本剧改编自豆瓣阅读连载小说《六姊妹》，作者伊北。
　　新中国成立后，何常胜为支援社会主义建设，携家带口从扬州江都移居安徽淮南，在淮河边上扎下了根。在接下来的二十年中，何常胜连得六个女儿，却在一场车祸中告别人世。大姐何家丽和奶奶何文氏、妈妈刘美心一起承担起了家庭重担，安顿妹妹们成家立业。时代在变化，何家六姊妹也经历了婚恋、工 作、生活等命运起伏，但她们团结一心，共同面对人生的风雨，在生活的磨砺中，六姊妹们也终于明白父亲生前反复强调的“家”的意义。